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等了17年,苏大强终于有救了?浙江两医院参与国产阿尔茨海默症新药临床试验
2019-11-04        来源:浙医在线        作者:

        世界上,每过3秒钟,就会有一个人被确诊阿尔茨海默病。然而,令无数病患家庭心碎的是,目前,医学界对阿尔茨海默病的治疗仍束手无策,无法治愈。

        11月2日晚间,一则关于阿尔茨海默病新药获准上市的新闻,让千万病患家庭看到了对抗疾病的希望。(详见→我国原创治疗阿尔茨海默病新药获准上市!网友:太好了,家里老人有救了)

        消息指出,国家药监局当天批准了治疗阿尔茨海默病新药——甘露特钠胶囊(商品名“九期一”)的上市申请,用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病,改善患者认知功能。

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        该药是以海洋褐藻提取物为原料,制备获得的低分子酸性寡糖化合物,是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药,获得国家“重大新药创制”科技重大专项支持。

        早前,澳大利亚和美国都传出阿尔茨海默病新药即将上市的消息,但最终靴子未落地。这次反而被中国的药企弯道超车,更加引起广泛关注。

        报道称,“九期一”的通过,填补了阿尔茨海默病治疗领域17年无新药上市的空白,是国际上首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药,将为患者提供新的治疗方案。

        网友表示非常期待, 还有人提到了电视剧《都挺好》中患阿尔茨海默症的苏大强……

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        杭州有两家医院参与了“九期一”的临床试验,提供了有效、重要的数据。

        新药的上市对阿尔茨海默病的治疗究竟能带来什么样的作用?快报记者昨天采访了参与临床的医院及相关专家。

        浙大一院和浙大邵逸夫医院参与了“九期一”的临床试验

        “九期一”是由中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员领导研究团队,坚持22年,在中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所与上海绿谷制药有限公司持续努力研发成功的原创新药。

        共有1199例受试者参加了“九期一”的I、II、III期临床试验研究。其中III期临床试验,在全国34家三级甲等医院开展,共完成了818例受试者的服药观察。

        这其中,浙江大学医学院附属邵逸夫医院和浙江大学医学院附属第一医院分别参与了II、III期和III期的临床试验。

        2017年4月24日,浙大一院神经手机万博版登录正式启动“九期一”的临床试验,最终筛选了11例患者,直到2018年5月31日最后一例病人出组。

        “新药的临床试验有严格的10多项入组标准,包括患者的年龄、文化程度、阿尔茨海默病的痴呆诊断标准、记忆力减退时间和程度、精神状态评分、头颅核磁共振显示大脑内侧颞叶萎缩视觉评定量表等,试验采用双盲,安慰剂对照研究,进行为期36周的临床试验,最后数据统计到科研团队后才会揭盲。”浙江大学医学院附属第一医院记忆门诊负责人、研究生导师彭国平博士说。

        浙江大学医学院附属邵逸夫医院从2011年到2018年,也一直参与“九期一”II、III期多中心临床试验,完成近60例的入组病人,为该药成功上市做出了重要贡献。

        “以III期临床试验为例,要通过严格的筛查,符合要求的病人才有可能入组。入组后医生严格按照制订的方案,定期收集病人的相关信息、量表数据、血液指标、影像学指标等,以评估病人的疗效及可能的不良事件。入组的病人需要按照规定的要求服药,早晚各一次,一次3粒。”该院精神卫生科主任陈炜教授透露。

        阿尔茨海默病新药研发为何这么难?

        发病机制尚不明确 一直存在临床治疗难点

        在阿尔茨海默病治疗领域,已经有17年无新药上市。

        杭州市第七人民医院老年精神科万博manbetx水晶宫大主任陈斌华感叹,由于病因、发病机制尚不明确,阿尔茨海默病治疗多年来一直存在临床治疗难点,“现有临床治疗常见的有两大类药物,一是胆碱酯酶抑制剂,如盐酸多奈哌齐,另一类为NMDA受体拮抗剂,如盐酸美金刚,在国内的上市时间分别是1999年和2002年。这两种药物只是作用于发病机制中的某些环节,如神经递质改变、炎症损失,严格意义上来说不是针对病因的治疗,而是干预了可能病理机制的某个环节的治疗,所以仍然不能阻断或逆转病情,只能起到缓解的症状。阿尔茨海默病新药研发很多很多,但是临床上可用药物17年没有新的进展。”

        为何新药研发总是失败?陈斌华认为,这主要是由于阿尔茨海默病的病因、发病机制仍不明确,“只有找到病因或肯定的发病机制,才能阻断或者逆转疾病进展,而目前的药物还处在延缓进展、一定时间内改善症状的阶段。而从目前来看,其可能病因包括遗传、脑微血管病、脑外伤、脑部某些炎症、长期抑郁情绪、免疫疾病、微量元素缺乏等等,病因是很复杂的,病理机制也同样复杂。”

        抢跑美国新药上市

        脑-肠轴多靶向 全新机制药物带来新希望

        中国科学院上海药物研究所发布的公告中指出,为期36周的3期临床研究结果表明,“九期一”可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍,与安慰剂组相比,主要疗效指标认知功能改善显著,认知功能量表(ADAS-Cog)评分改善2.54分(p < 0.0001)。“九期一”对患者的认知功能具有起效快、呈持续稳健改善的特点,且安全性好,不良事件发生率与安慰剂组相当。

        该药主要发明人、中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员介绍,临床前作用机制表明,九期一通过重塑肠道菌群平衡,抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多,减少外周及中枢炎症,降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化,从而改善认知功能障碍。靶向脑-肠轴的这一独特作用机制,为深度理解九期一临床疗效提供了重要科学依据。

        就在半个多月前,美国百健公司(Biogen)也宣布,世界首款可治疗阿尔茨海默病的抗β淀粉样斑块药物aducanumab已提交上市申请,有望在2年内量产。

        “美国aducanumab是针对清除脑内Abeta的抗体,目前国外很大一部分药物研究都是针对这个靶点来展开的,是病因学治疗的一个药物,如能成功,确实是划时代意义的。九期一可以通过重塑肠道菌群,减少外周和中枢神经炎症,降低Abeta沉积和Tau的过度磷酸化,属于多靶点,也具有潜在的疾病修饰作用。”无论是单抗还是“九期一”,让我们都看到了阿尔茨海默病治疗领域的希望和曙光,我们需要拭目以待,浙大一院神经手机万博版登录彭国平博士说。

        浙大一院精神卫生科副主任胡少华也表示,目前临床上常规在用的药,是姑息的对症治疗,而新药上市后,对真正靶点进行干预,能从疾病进程上加以改善,拓宽了神经精神疾病的病理机制。

        我国阿尔茨海默病患者约1000万人,是世界上患者人数最多的国家。随着人口老龄化加速,预计到2050年我国患者将达2800万人。

        家有阿尔茨海默病的病人,心中的万千滋味无法用语言描述。王先生(化名)深有体会。直到这一次,中国治疗阿尔茨海默病新药“九期一”获准上市的消息,一下子燃起了他全部的希望。

        当村书记的岳父被诊断为早老性痴呆

        王先生的岳父老吴(化名)是萧山人,今年63岁。退休前的老吴是一名村书记,在基层干了几十年,颇有些威望。在家人和朋友眼中,有一个词常常能跟老吴联系在一块——靠谱。

        就在老吴60岁,距离退休还有半年左右时,身边的人发现,他怎么渐渐变得有些不靠谱起来了?这边人家还等着他的答复,离承诺的期限过去好久还没半点动静,直到有人上门询问才恍然大悟想起来。不过,了解老吴的人都知道,从年轻的时候开始,他的记忆力就不算太好,再加上慢慢上了年纪,容易忘事好像也算正常。

        直到有一回,女婿王先生真正觉察出了不对劲。

        “有天上午,我给岳父一张自己的银行卡,麻烦他帮我去银行办点业务,约好下班回来拿卡。可是等到下午,我再去找他的时候,他根本不记得这个事了。”王先生说,不是单纯地忘记去办业务这么简单,从岳父的反应来看,他甚至完全没有女婿来找过他,并给了一张银行卡的印象。

        记性再怎么差,也不至于到这种仿佛失忆的地步吧?由于王先生和妻子住在市区,而岳父岳母在农村,所以他并不了解详情。于是,他找到了岳母,询问岳父最近有没有什么不对劲的地方。

        “一开始,我岳母还说挺好啊,没什么不对劲,我就针对性地问她,那记性方面怎么样呢?她这才告诉我,最近半年,有时候让岳父回来的路上带点菜,他经常忘。还有几次,明明说了要什么,前后不过几个小时,等到了地方,岳父已经不记得要买啥,会打电话回来再问一遍。”

        综合种种情况,家里商量之后决定,得带着老吴去医院看看,便挂了浙江大学医学院附属第一医院神经手机万博版登录记忆门诊的号,接诊的是神经手机万博版登录副主任医师彭国平。

        “PET-CT显示,患者的脑部形成了病理性老年斑(β淀粉样蛋白),海马体也存在一定程度上的萎缩。”彭国平告诉王先生,结合记忆力衰退的症状,考虑老吴的情况属于阿尔茨海默病,由于在65岁前发病,称为早老性痴呆,目前处在轻度的水平。

        听到这话,王先生一时之间无法接受。岳父当时只有60岁,不算年纪特别大。在他的印象中,只有七八十岁的人才会得老年痴呆,怎么会得这个病?

        彭国平告诉他,阿尔茨海默病本质上就是脑部受损,不同人受损部位不一样,但这一疾病的发病原因至今未解,因此无法定论为什么会发生。基因、孤独、精神刺激等都可能是老年痴呆症的诱因。

        三年间 由轻度发展为中度“不管多贵,我们都愿意尝试新药”

        从确诊到现在,过去了3年。其间,老吴定期服用胆碱酯酶抑制剂和一些促智药物(如银杏叶片等),但病情仍然在逐渐加重。现在已经处于中度水平。

        “虽说现实就是这样,不得不接受,但是我们的心里没有一刻好受过。”

        有一次,王先生带着岳父去理发店理发,交代他好好坐着,自己去隔壁买点东西,马上就回来。等到他再进门,岳父看到他的表情居然带着惊讶和欣喜,“怎么这么巧,你也来剪头发啊?”王先生无法形容当时那一刻的感受,再多的话也只哽在了喉头。

        而他最心疼的是自己的岳母。

        三年里,岳父的情况加重后,除了记忆力衰退,脾气也变得暴躁起来,常常因为一点小事发脾气、摔东西。这些时候,多是岳母先安抚岳父的情绪,稳住情况,再收拾残局。

        被岳父病情困扰的王先生一直关注着阿尔茨海默病相关药物的进展。所以,“九期一”获准上市的消息王先生也是最早知道的。他非常兴奋地向记者表示:“如果确实对阿尔茨海默病有效的话,不管多贵,我们都愿意去尝试。”

        对于新药的安全性,王先生坦言,不是不担心,但是岳父的病情逐渐加重,在现有的药物没有明显作用的情况下,就算是死马当活马医,他们也愿意进行尝试。毕竟,阿尔茨海默病持续发展下去,总有一天会危及生命,有方法宁可先试一试,也不想眼睁睁地放任它越来越严重。

        需要更多临床数据支持 专家对新药持审慎乐观态度

        新药到底有没有用,针对什么人效果最好?昨天,省内几位专家也发表了各自对新药看法。

        邵逸夫医院精神卫生科主任陈炜表示:“虽然科室参与了试验,但由于该药临床试验是与安慰剂对照,暂时不清楚在我科参加临床试验的病人的疗效如何。”

        只能说按照现有的总的研究结果来看,“九期一”治疗阿尔茨海默病是有效的,是一种可能改变阿尔茨海默病疾病进程的药。“目前我们临床上常用的药,只能延缓疾病的发展,无法改变疾病进程,但‘九期一’的研究结果显示,它或许可以改变疾病进程。不过该药临床试验毕竟只有九个月时间,而阿尔茨海默病是一个长期的发展过程,病因非常复杂,所以九个月时间的观察还远远不够,需要更多病人、更长时间的临床应用,来观察它的疗效。”

        浙大一院神经手机万博版登录彭国平博士每天都会面对不同类型的痴呆患者,他表示:“作为临床医生,希望新药能有效治疗阿尔茨海默病,给广大患者带来最大获益;我们也需要更多临床治疗量去观察。肠道菌群的改变与阿尔茨海默病的病理机制密切相关,但其中的具体机制目前还并不很清楚。”彭认为,阿尔茨海默病是神经退行性疾病,想要逆转,目前看来还是有很大难度的,患者千万不要误认为,能像降压、降糖药一样,吃了药物就会产生立竿见影的效果。

        浙江大学医学院附属第二医院神经手机万博版登录陈艳杏博士说:“新药上市确实是很好的消息,至少临床试验做出来是有效果的,还是值得去尝试的,毕竟这么多年都没有新的药物上市。”但作为临床医生,陈艳杏还是让大家保持平常心,可以抱以希望,但也不能过分期待能逆转疾病。“这也是为什么国家药监局批准有条件上市,要求申请人上市后,继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究,完善寡糖的分析方法,按时提交有关试验数据的原因。”

        杭州市七医院陈斌华主任则坦言,“对于一个新药的评价,不仅仅要看实验室的研究数据,更需要通过时间去验证综合状态下的临床应用,这个期限估计在一到两年。”

        目前虽然无法治愈 早发现、诊断、早治疗依然是关键

        不过,并不是所有的患者家属都会像王先生一家一样,发现及时且积极寻求治疗。

        浙江省立同德医院老年一科、老年二科主任倪建良说,阿尔茨海默病的患者及家属常有两个误区:一是觉得阿尔茨海默病有遗传因素,怕传出去影响子女,不愿意走出家门;二是认为该病没得治,没必要治疗。

        前不久,倪建良就遇到了一位70岁的张老太太,出现老年痴呆症状一年多,但一直躲在家里,怕丢脸,不愿来就诊。这一年来,老太太的记性是越来越差,脾气变得越来越古怪,原本特别爱做菜的她突然不会下厨了,还总和外孙抢东西吃。在家里,她也找不到厕所在哪,出了门就不记得回去的路。孩子们怀疑母亲得了这个病,和两老商量着去医院检查时被骂得狗血淋头,只好放弃。这一拖就拖了一年多,最后到医院时,老太太已是中度阿尔茨海默病。

        “阿尔茨海默病与遗传、环境、心理、微量元素等都有一定的关系,虽然目前仍无法治愈,但早发现早治疗,能够让患者的认知功能、生活能力、人际交往能力等功能停留在一个相对比较好阶段。”

        比如张老太太,在药物治疗方面,倪建良给她开了活血化瘀、改善脑功能的药物,配合促智药(如易倍申、安理申等),并使用小剂量抗精神病药物。一段时间治疗下来,最近来复诊时,老太太老伴说,虽然记忆力还是一样的差,但现在两人相处得比较好,她吃穿也能自理了,还可以做一些简单的家务。

        “针对老年痴呆的治疗是有效果的,因此,一定要早发现、早诊断、早治疗。像张老太太如果早点送医,治疗的效果可能就更好。”倪建良强调。

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